環球資訊：ASCO啟示錄之ADC篇 TROP2 ADC大放異彩 科倫藥業SKB264呈現“Best-in-class”潛力

2023年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會于2023年6月2日至6日在美國伊利諾伊州芝加哥以線上線下混合會議形式舉行。ASCO成立于1964年，是全球領先的腫瘤專業學術組織，一年一度的ASCO年會是世界上規模最大、學術水平最高、最具權威的臨床腫瘤學會議，匯聚了全球臨床腫瘤學研究的精英，被公認為全球最重要的腫瘤學術會議。

近年來，中國醫藥生物行業創新能力逐漸增強，越來越多的中國藥企在ASCO上展示腫瘤領域的前沿進展。其中，ADC類藥物將抗體藥物的高特異性與小分子細胞毒藥物的高殺傷力相結合，已經成為腫瘤治療的明星領域。

(資料圖)

在本次ASCO年會上，阿斯利康/第一三共披露了TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan在NSCLC一線治療的數據，該數據表明Trop2 ADC有潛力在非小細胞肺癌（NSCLC）一線標準治療中取代目前化療，與PD-1單抗聯用實現無化療治療方案。此外，科倫藥業（002422）子公司科倫博泰披露了其TROP2 ADC SKB264針對NSCLC后線治療的數據，其在EGFR+ NSCLC后線治療表現優異，呈現同類產品中“Best-in-class”的潛力。

“魔法子彈”——抗體偶聯藥物

ADC藥物是抗體偶聯藥物的簡稱，是指將高選擇性的抗體和強力細胞毒藥物通過連接鏈共價偶聯而得的新型生物藥，在研發過程中包含五大要素，即靶點、抗體、效應分子（細胞毒藥物）、連接子、偶練方式（決定DAR值）。

當ADC藥物進入血液后，其抗體成分可以識別靶點并結合到高度表達細胞表面抗原的腫瘤細胞上，ADC—抗原復合物通過內吞作用進入腫瘤細胞后，該復合物在溶酶體的降解作用下，細胞毒性載荷（藥物）會被釋放出來，破壞DNA或組織腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。

從作用原理來看，ADC藥物結合了單抗對腫瘤細胞的靶向性和細胞毒藥物的強大腫瘤殺傷能力，同時克服了單抗的細胞毒性弱和強效細胞毒藥物對人體系統毒性大的問題，具有巨大治療優勢。如果把化療比作無差別轟炸，那么ADC類藥物就是可以對癌細胞實現精準打擊的“魔法子彈”。

由于ADC藥物的藥效作用主要依靠強力細胞毒藥物，而靶點只作為標志物，其是否有生物學效應并不十分重要。因此，相對于單克隆抗體而言，ADC藥物的靶點選擇更多，TROP2就是其中的熱門靶點之一。TROP2全稱為人滋養細胞表面糖蛋白抗原2，在正常人體組織中表達有限，而在多種惡性腫瘤中大量表達，并參與多種致癌通路，導致腫瘤的產生、侵襲及轉移。

目前TROP2 ADC已有相關產品獲批上市，例如用于后線治療TNBC（晚期三陰性乳腺癌）患者的戈沙妥珠單抗。而在本次ASCO年會上，TROP2 ADC藥物Datopotamab deruxtecan和SKB264又帶給人們新的驚喜，分別在NSCLC一線治療及后線治療中展示出了極高的治療潛力。

一線治療數據優于現有療法，NSCLC無化療時代或將來臨

本次披露的研究中，阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan聯合K藥PD-1單抗帕博利珠單抗二聯療法在NSCLC一線治療患者中展示出了出色的臨床數據。與目前NSCLC一線標準療法的臨床數據橫向對比來看，TROP2 ADC+K藥二聯療法的客觀緩釋率（ORR）、中位無進展生存期（mPFS）以及3級及以上不良反應發生率均不弱于或優于現有療法。

具體而言，TROP2 ADC+K藥二聯療法治療NSCLC的ORR達60%，mPFS達10.8個月。而目前NSCLC一線標準療法K藥聯合化療二聯療法，在非鱗狀NSCLC一線治療的研究（KEYNOTE-189）、鱗狀NSCLC一線治療的研究（KEYNOTE-407）中ORR分別為48.3%、62.2%，mPFS分別為9.0個月、8.0個月，TROP2 ADC+K藥二聯療法數據更優。

此外，值得關注的是，TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan聯合K藥再聯合化療的三聯療法在42例可評估的NSCLC一線治療患者中ORR為55%，mPFS為7.8個月。而Trop2 ADC+PD-1單抗的二聯療法臨床數據優于額外聯合化療的三聯療法，打破了一個藥療效不夠，再往上加一個的傳統思維。

摘要還說明，研究中在不同PD-L1表達的亞組中均觀察到腫瘤緩解。因此，未來Trop2 ADC有潛力在NSCLC一線治療中取代目前化療，與PD-1單抗聯用實現無化療治療方案，NSCLC無化療時代或將來臨。

臨床數據力壓群雄，Trop2 ADC持續拓展后線治療邊界

除了Datopotamab deruxtecan之外，科倫藥業TROP2 ADC SKB264針對具有EGFR突變的NSCLC患者的后線治療數據同樣表現優異，具有成為“Best-in-class”的潛力。

EGFR在醫學上特指是表皮生長因子受體，是一種在多種惡性腫瘤，尤其是以非小細胞肺癌中的肺腺癌中比較常見的一種突變基因或者是呈現過表達的基因。目前酪氨酸激酶抑制劑（EFGR-TKI）廣泛一線應用于具有EGFR突變的NSCLC患者。

迄今為止，國內外生物醫藥企業已研制出或在研四代EFGR-TKI用于肺癌的治療，包括第一代藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；第二代藥物阿法替尼、達克替尼；第三代藥物奧希替尼、阿美替尼、拉澤替尼以及在研的第四代藥物BLU-945、BBT-176等。

然而，EFGR-TKI耐藥性的出現仍然是治療領域中最受關注的問題，EFGR-TKI耐藥后治療方案仍然存在未滿足的臨床需求。國內外目前已有多家藥企布局具有EGFR突變的NSCLC后線治療，包括科倫藥業、百利天恒、第一三共、強生等。

其中，科倫藥業的TROP2 ADC SKB264在20例可評估的EGFRmut NSCLC患者（患者既往經過EFGR-TKI治療且耐藥，且50%患者既往經過至少一種化療）的后線治療中，ORR達到60%，中位無進展生存期（PFS）達到11.1個月，臨床數據非頭對頭對比優于同類藥物阿斯利康/第一三共TROP2 ADC Datopotamab deruxtecan、第一三共HER3 ADC Patritumab Deruxtecan、以及強生EGFR×c-Met雙抗Amivantamab，具有成為EFGR-TKI耐藥后治療方案最優解的潛力。

結語

繼化療、靶向和免疫時代之后，以細胞毒性藥物和靶向單抗偶聯成藥的ADC型藥物以卓越的成績打開了腫瘤的第四階梯藥物治療時代。其中，Trop 2作為ADC藥物的熱門靶點，在本屆ASCO年會上表現亮眼，為同類藥物的研發及推動商業化進程提供了信心。著眼未來，隨著抗體-藥物偶聯技術的發展及對生物機制的研究，Trop 2 ADC或將在包括NSCLC在內的腫瘤治療領域中扮演愈發重要的角色。